Keď Titanic odchádzal zo Southamptonu v Anglicku, Lady Duffová cestovala so svojou slúžkou a zabezpečila si jednu z najluxusnejších kajut, B21. Vychutnávala si honosné okolie lode a užívala si slávnosti na palube.
Tragédia sa však stala v noci zo 14. na 15. apríla 1912, keď sa Titanic zrazil s ľadovcom. Lady Duff si spomenula, že zacítila mierny otras a počula tichý šepot medzi posádkou. Napriek počiatočným ubezpečeniam, že loď je nepotopiteľná, mala čoraz väčšiu úzkosť, keď sa šírili správy o vážnosti situácie.
Keď loď klesala, lady Duffová sa ocitla oddelená od svojej slúžky. V panike sa dostala na horné paluby, kde sa nakladali záchranné člny. Spočiatku sa zdráhala vstúpiť do záchranného člna v obave, že by sa mohol prevrhnúť. Policajt ju však zbadal a prikázal jej nastúpiť, pričom ju spoznal ako pozoruhodnú pasažierku.
Po určitom presviedčaní vstúpila Lady Duff do záchranného člna 2, čím sa stala poslednou ženou, ktorá sa dostala do záchranného člna, a jedinou ženou zachránenou po tom, čo prova lode prerazila vodnú hladinu. Vo svojom záchrannom člne preukázala vyrovnanosť a odvahu, pomáhala upokojiť utrápených spolucestujúcich a prevzala zodpovednosť za rozdávanie prikrývok, aby boli ostatní v teple.
Keď Lady Duff prežila potopenie a ocitla sa v malom záchrannom člne, čelila výzvam a neistým vyhliadkam. Tí, ktorí prežili, trpeli rozbúreným morom, nízkymi teplotami a hladom, pričom celý čas napäto čakali na záchranu. Nakoniec ich zbadal a vyzdvihol Cunardský parník RMS Carpathia.
Lady Duffová vyšla z tragickej udalosti s obnoveným zmyslom pre zmysel a odhodlanie pomáhať druhým. Aktívne sa zapojila do charitatívnej činnosti a filantropického úsilia, pričom svoj vplyv využívala na podporu rôznych vecí. Skúsenosti na palube Titanicu zmenili jej život a zanechali trvalý vplyv na jej vyhliadky a záväzky.