Desmond sa narodil v San Franciscu v Kalifornii a na klarinet začal hrať vo veku 13 rokov. Na strednej škole prešiel na saxofón a hral v niekoľkých kapelách, kým sa v roku 1951 pripojil k Brubeckovmu kvartetu.
S Brubeckovým kvartetom Desmond nahral niektoré z najpopulárnejších a najúspešnejších jazzových albumov 50. a 60. rokov, vrátane „Time Out“ (1959), na ktorom sa objavila Desmondova skladba „Take Five“.
Desmond opustil Brubeck Quartet v roku 1967 a pred svojou smrťou v roku 1977 nahral niekoľko albumov ako líder.
Desmond bol známy svojim chladným a nenápadným herným štýlom, ktorý bol často prirovnávaný k štýlu Stana Getza. Bol tiež nadaným skladateľom a napísal mnohé z najpopulárnejších piesní Brubeckovho kvarteta, vrátane „Take Five“, „Blue Rondo a la Turk“ a „Unsquare Dance“.
Desmonda uviedli do Down Beat Jazzovej siene slávy v roku 1991.