Po účinkovaní v niekoľkých pirátskych rádiách počas svojej neskorej dospievania podpísal Green v roku 2006 nahrávaciu zmluvu s The Beats a vydal svoj debutový mixtape, Lecture #1. Do popredia hlavného prúdu sa dostal po podpore Lily Allen na jej koncertnom turné v roku 2008.
Svoj debutový album Alive Till I'm Dead vydal 19. júla 2010, ktorý debutoval na druhom mieste v UK Albums Chart. Album získal zlatý certifikát Britského fonografického priemyslu. Greenov druhý album, At Your Inconvenience, vyšiel 25. októbra 2011 a tiež sa dostal na druhé miesto v Spojenom kráľovstve. Album bol tiež certifikovaný BPI ako zlatý.
Greenov tretí album Growing Up in Public bol vydaný 2. septembra 2013 a debutoval na treťom mieste v UK Albums Chart. Album získal striebornú certifikáciu BPI. V roku 2015 vydal Green svoj štvrtý album The System Is Over. Album sa umiestnil na 20. mieste v UK Albums Chart.
Okrem hudobnej kariéry sa Green objavil aj ako tréner v televíznej šou BBC The Voice UK a ako moderátor v reality šou ITV2 Take Me Out. Napísal aj knihu Profesor Green:Lucky.
V roku 2022 Green prezradil, že mu diagnostikovali ADHD a OCD a dlhé roky zápasil so svojím duševným zdravím. Otvorene hovoril o svojich skúsenostiach v snahe zvýšiť povedomie o problémoch duševného zdravia a pomôcť ostatným, ktorí môžu mať problémy.
Green sa tiež zapojil do niekoľkých charitatívnych aktivít. Je ambasádorom charitatívnej organizácie pre duševné zdravie CALM (Campaign Against Living Miserably) a spolupracoval aj s charitatívnymi organizáciami Oxfam a Save the Children.