Three 6 Mafia založili v roku 1991 DJ Paul a Juicy J. Stará hudba skupiny vyšla na ich vlastnom vydavateľstve Hypnotize Minds Records a získala si fanúšikov na undergroundovej hip-hopovej scéne. Debutový album hlavného vydavateľstva, Mystic Stylez, bol vydaný v roku 1995 a obsahoval úspešné single „Da Summa“ a „Tear Da Club Up“.
Druhý album skupiny, Chapter 1:The End, vyšiel v roku 1996 a obsahoval úspešné single „N 2 Gether Now“ a „Late Nite Tip“. Tretí album Three 6 Mafia, Underground Vol. 1, vyšiel v roku 2001 a obsahoval úspešný singel „Sippin' on Some Sirup“.
V roku 2003 získali Three 6 Mafia cenu Akadémie za najlepšiu pôvodnú pieseň za pieseň „It's Hard Out Here for a Pimp“, ktorá bola uvedená vo filme Hustle &Flow. Skupina odvtedy vydala niekoľko ďalších albumov vrátane Most Known Unknown (2005), Last 2 Walk (2008) a Laws of Power (2012).
Three 6 Mafia bola chválená za svoj inovatívny a vplyvný zvuk. Skupina pomohla spopularizovať horrorcore a mala významný vplyv na rapovú scénu v Memphise. Skupina bola tiež kontroverzná pre svoje texty, ktoré boli kritizované za ich násilie a mizogýniu.