Mescudi vydala sedem štúdiových albumov:Man on the Moon:The End of Day (2009), Man on the Moon II:The Legend of Mr. Rager (2010), Indicud (2013), Satellite Flight:The Journey to Mother Moon ( 2014), Speedin' Bullet to Heaven (2015), Passion, Pain &Demon Slayin' (2016) a Man on the Moon III:The Chosen (2020). Spolupracoval aj na niekoľkých mixtapech, vrátane KIDS SEE GHOSTS (2018) s Kanye Westom a WZRD (2012) s Dot da Genius.
Mescudi získal dve ceny Grammy, za najlepší rapový výkon dua alebo skupiny za „All of the Lights“ (s Kanye Westom, Rihannou, John Legend a Fergie) a za najlepší melodický rapový výkon za „Gorgeous“ (s Kanye Westom) . Získal aj nominácie na album roka za My Beautiful Dark Twisted Fantasy (2010) a Indicud (2013) a za najlepšieho nového umelca (2010).
Okrem hudobnej kariéry sa Mescudi objavil aj v niekoľkých filmoch vrátane Need for Speed (2014) a Bill &Ted Face the Music (2020). Pre Netflix vytvoril aj televízny seriál Entergalactic (2022) na základe jeho rovnomenného albumu.