Počas sedemdesiatych rokov dosiahol Newton-John úspech ako country-popový spevák, ktorý zaznamenal top 10 hitov ako „If You Love Me (Let Me Know)“, „Have You Never Been Mellow“ a „Please Mr. Please“ . Jej kariéra dostala veľký impulz v roku 1978 vydaním hudobného filmu _Grease_, v ktorom hrala po boku Johna Travoltu. Soundtrack k filmu sa stal jedným z najpredávanejších albumov všetkých čias a Newton-Johnova nahrávka titulnej skladby sa stala jednou z najikonickejších popových skladieb tej doby.
Začiatkom 80-tych rokov Newton-John pokračoval vo vydávaní hitov, vrátane „Heart Attack“, „Physical“ a „Make a Move on Me“. Počas tohto obdobia hrala aj v niekoľkých filmoch, vrátane _Xanadu_ (1980), _Two of a Kind_ (1983) a _It's My Party_ (1996).
Koncom 80. rokov začala Newton-Johnova kariéra upadať. V roku 1992 jej diagnostikovali rakovinu prsníka a podstúpila liečbu. V nasledujúcich rokoch pokračovala vo vydávaní hudby a vystupovala naživo. V roku 2002 hrala v broadwayskej produkcii muzikálu _Xanadu_.
V posledných rokoch sa Newton-John stal zástancom informovanosti o rakovine prsníka. Založila Olivia Newton-John Cancer and Wellness Center v Melbourne v Austrálii a o svojich skúsenostiach s rakovinou napísala niekoľko kníh.
Newton-John bola ocenená aj za svoju humanitárnu prácu. V roku 1990 bola vymenovaná za veľvyslankyňu dobrej vôle pre Program OSN pre životné prostredie (UNEP). Zapojila sa aj do niekoľkých ďalších charitatívnych organizácií vrátane nadácie Make-A-Wish Foundation a Starlight Foundation.
Newton-John je jednou z najúspešnejších umelkýň všetkých čias. Celosvetovo predala viac ako 100 miliónov platní a získala množstvo ocenení. Tiež prežila rakovinu prsníka a obhajuje povedomie o rakovine prsníka.