Začala tam pracovať v roku 1896 ako „počítač“ (osoba, ktorá analyzovala astronomické údaje) a pokračovala tam viac ako 40 rokov až do odchodu do dôchodku v roku 1940.
Počas svojho pôsobenia na observatóriu vyvinula Harvardskú klasifikačnú schému , systém na klasifikáciu hviezd na základe ich spektrálnych typov. Tiež katalogizovala stovky tisíc hviezd a objavila viac ako 300 premenných hviezd.