Mirren začala svoju hereckú kariéru v 60. rokoch v Národnom mládežníckom divadle a neskôr vstúpila do Royal Shakespeare Company. Vo filme debutovala v roku 1967 vo filme „Herostratus“ a získala pozornosť vďaka úlohám vo filme „O Lucky Man!“ (1973) a "Dlhý Veľký piatok" (1980).
Medzinárodnú slávu si vydobyla stvárnením kráľovnej Alžbety II. vo filme Kráľovná (2006), za ktorý získala Oscara za najlepšiu herečku. K ďalším významným filmovým úlohám Mirren patrí Caligula (1979), Princ z Egypta (1998), Gosford Park (2001), Kalendárové dievčatá (2003), Posledná stanica (2009), Červená “ (2010), „Žena v zlate“ (2015) a „Hľadač voľného času“ (2017).
Ohlasy zožala aj Mirrenova televízna tvorba. Hrala v britskom miniseriáli "Prime Suspect" (1991-2006), kde hrala hlavnú inšpektorku Jane Tennisonovú. Za svoj výkon v seriáli získala viacero cien Emmy a BAFTA. Okrem iného sa objavila aj vo filmoch „Losing Chase“ (1997), „Elizabeth I“ (2005) a „The Passion of Ayn Rand“ (1999).
Počas svojej kariéry Mirren získala množstvo ocenení a uznaní. V roku 2003 sa stala veliteľkou Rádu Britského impéria (CBE) a v roku 2007 bola povýšená na Dame Commander Rádu Britského impéria (DBE) za jej prínos k dráme. Mirren tiež získala štipendium BAFTA (2021) a cenu Screen Actors Guild Life Achievement Award (2021).
Ako všestranná a dokonalá charakterová herečka Helen Mirren naďalej predvádza svoj talent a zručnosti v širokej škále úloh, vďaka čomu je jednou z najuznávanejších herečiek svojej generácie.