Mississippi je rodiskom blues, hudobného žánru, ktorý vznikol v afroamerických komunitách na hlbokom juhu Spojených štátov. Pre blues je charakteristické používanie špecifických akordových postupov, improvizácie a textov, ktoré často vyjadrujú osobné ťažkosti a sociálne komentáre. Mississippi produkovalo niektorých z najvplyvnejších bluesových hudobníkov v histórii, vrátane B. B. Kinga, Roberta Johnsona a Muddyho Watersa. Blues má významný vplyv aj na iné hudobné žánre, ako je jazz, rock and roll a hip hop.