Guitar Hero III, vydaný v roku 2007, zaznamenal obrovský komerčný úspech a celosvetovo sa predalo viac ako 14 miliónov kópií. Dostalo sa mu aj uznania kritikov, pričom mnohí chválili jeho rozšírený soundtrack, vylepšenú hrateľnosť a nové funkcie.
Guitar Hero III zaviedol do série niekoľko nových inovácií, vrátane:
- Co-op režim, ktorý umožnil dvom hráčom spojiť sa na rovnakej skladbe
- "Bojový režim", ktorý umožňoval hráčom súťažiť proti sebe
- Rozšírený soundtrack, ktorý obsahoval viac ako 70 skladieb zo širokej škály žánrov
- Nový herný režim s názvom „Expert+“, ktorý vyzval hráčov ešte náročnejšími notovými tabuľkami
Guitar Hero III mnohí považujú za najlepšiu hru v sérii a stanovila štandard pre budúce hry Guitar Hero.