McDonald sa narodil 7. júla 1970 v Berlíne v Nemecku. Začala spievať v ranom veku a ešte počas školy chodila na formálne hodiny hlasu. Vyštudovala Štátnu univerzitu v New Yorku v Purchase v roku 1993 s titulom hudobného divadla.
Po ukončení štúdia McDonald pokračoval v účinkovaní v niekoľkých muzikáloch na Broadwayi. Svoju prvú cenu Tony získala v roku 1995 za výkon v "Master Class". Odvtedy vyhrala šesť ďalších cien Tony, vrátane jednej za výkon vo filme „Ragtime“ v roku 1998 a jednej za výkon v „Lady Day at Emerson's Bar &Grill“ v roku 2014.
McDonald tiež vyhral dve ceny Emmy za svoju prácu v televízii. Svoju prvú cenu Emmy získala v roku 2003 za výkon v minisérii PBS „The Book of Mormon“. Svoju druhú cenu Emmy získala v roku 2015 za výkon v minisérii ABC „The Sound of Music Live!“.
McDonald vydal aj šesť sólových albumov. Jej prvý album „New York Jazz“ bol vydaný v roku 2000. Jej posledný album „How Glory Goes“ bol vydaný v roku 2018.
McDonald je držiteľom mnohých ocenení a vyznamenaní, vrátane štipendia MacArthur Foundation Fellowship, National Medal of Arts a ceny Grammy za celoživotné dielo. Je tiež členkou Siene slávy amerického divadla.