WC Handy sa narodil vo Florencii v Alabame 16. novembra 1873. S hudbou začal už v ranom veku a priťahovalo ho blues, hudobná forma, ktorá bola populárna medzi Afroameričanmi na juhu. Handy cestoval po celom juhu, vystupoval s rôznymi bluesovými kapelami a absorboval rôzne regionálne štýly hudby.
V roku 1912 Handy publikoval svoju prvú bluesovú kompozíciu „Memphis Blues“. Pieseň zožala obrovský úspech a pomohla spopularizovať blues u širšieho publika. Handy napísal mnoho ďalších bluesových klasík, vrátane "St. Louis Blues", "Beale Street Blues" a "Yellow Dog Blues".
Okrem svojich skladieb zohral Handy významnú úlohu aj pri propagácii blues. Zorganizoval a viedol prvú turné bluesovej kapely a písal o blues aj v novinách a časopisoch. Handyho úsilie pomohlo priblížiť blues globálnemu publiku a urobilo z neho jeden z najvplyvnejších žánrov americkej hudby.
WC Handy zomrel v New Yorku 28. marca 1958. Je považovaný za jednu z najvýznamnejších postáv v histórii blues a jeho hudbu si dodnes užívajú ľudia na celom svete.