Narodil sa ako Robert John Wagner, Jr. v Cincinnati, Ohio. Jeho rodičia boli Robert John Wagner, starší, cestujúci predavač vo farmaceutickej spoločnosti, a Helen (rodená Hohman) Wagner, ktorá bola úradníčkou v pekárni. Mal mladšiu sestru Mary Wagnerovú a mladšieho brata Williama Johna Wagnera.
Wagnerova rodina sa presťahovala do Los Angeles, keď mal Bob 12 rokov. S herectvom začal vo veku 16 rokov, keď ho objavil hľadač talentov počas účinkovania v predstavení na strednej škole. Podpísal zmluvu s agentúrou William Morris a začal sa objavovať v malých rolách vo filmoch a televíznych reláciách.
Wagnerov veľký zlom nastal v roku 1951, keď bol obsadený do hlavnej úlohy vo filme „S piesňou v srdci“. Ďalej hral v niekoľkých úspešných filmoch, vrátane "Stars and Stripes Forever" (1952), "The Band Wagon" (1953), "The Eddie Cantor Story" (1953) a "Deep in My Heart" ( 1954).
Wagnerova televízna kariéra začala na začiatku 50. rokov, keď sa objavil v epizódach takých relácií ako „Lux Video Theatre“ a „The Colgate Comedy Hour“. Mal svoj vlastný televízny seriál „It's Always Jan“ (1955–1956) a hral aj v situačných komédiách „The Bob Wagner Show“ (1957–1958) a „The Robert Wagner Show“ (1958–1959).
V šesťdesiatych rokoch sa Wagner naďalej objavoval vo filmoch a televíznych reláciách. Hral vo filmoch ako "Sink the Bismarck!" (1960), "Najdlhší deň" (1962), "Veľká rasa" (1965) a "Harper" (1966). Mal tiež opakujúcu sa úlohu v televíznom seriáli „The Saint“ (1962–1969).
V 70. rokoch začala Wagnerova kariéra upadať. Objavil sa v menšom počte filmov a televíznych relácií a často musel hrať aj vedľajšie úlohy. Zahral si však v úspešnej minisérii „Masada“ (1981) a „Hriechy otca“ (1984).
V 80. rokoch sa Wagnerova kariéra opäť odrazila. Hral v úspešných televíznych seriáloch „Hart to Hart“ (1979 – 1984) a „Strašiak a pani Kingová“ (1983 – 1987). Objavil sa aj v niekoľkých úspešných filmoch, vrátane "Ice Station Zebra" (1968), "The Towering Inferno" (1974) a "The Pink Panther Strikes Again" (1976).
V deväťdesiatych rokoch sa Wagner naďalej objavoval vo filmoch a televíznych reláciách. Hral vo filmoch ako "Vážka" (2002) a "Austin Powers v Goldmember" (2002). Mal tiež opakujúcu sa úlohu v televíznom seriáli „Monk“ (2002–2009).
Wagnerovo posledné filmové vystúpenie bolo vo filme z roku 2008 „Druhá šanca“. Zomrel na zápal pľúc 18. marca 2008.
Wagner bol ženatý trikrát. Prvýkrát bol ženatý s herečkou Natalie Wood v rokoch 1957 až 1962. Mali spolu jednu dcéru, Natashu Gregson Wagner. Potom bol ženatý s herečkou Marion Marshall v rokoch 1963 až 1970. Mali spolu dve deti, Katie Wagner a Joshua Wagner. Nakoniec bol od roku 1990 až do svojej smrti v roku 2008 ženatý s herečkou Jill St.
Wagner bol úspešný herec s kariérou, ktorá trvala viac ako šesť desaťročí. Hral vo viac ako 100 filmoch a televíznych reláciách a v Hollywoode bol obľúbenou postavou.