Johnny Depp ako kapitán Jack Sparrow:Depp si zopakuje svoju ikonickú úlohu vtipného, prefíkaného a charizmatického piráta Jacka Sparrowa, ktorý sa vydáva na nové dobrodružstvo, aby našiel legendárnu Fontánu mladosti.
Penelope Cruz ako Angelica Teach:Cruz stvárňuje Angelicu, krásnu a nebezpečnú pirátku, ktorá sa skríži s Jackom Sparrowom. Ukázalo sa, že je dcérou notoricky známeho piráta Blackbearda.
Ian McShane ako Čierna brada:McShane hrá kapitána Edwarda Teacha, známeho aj ako Čierna brada, jedného z najobávanejších a najobávanejších pirátov všetkých čias. Je hlavným antagonistom filmu a hľadá Fontánu mladosti, aby dosiahol nesmrteľnosť.
Geoffrey Rush ako kapitán Hector Barbossa:Rush sa vracia ako Hector Barbossa, bývalý pirátsky kapitán, ktorý sa stal súkromníkom. Pripojí sa k výprave Jacka Sparrowa za Fontánou mladosti, hľadajúc vykúpenie za svoje minulé zločiny.
Kevin McNally ako Joshamee Gibbs:McNally si zopakuje svoju úlohu Joshamee Gibbsa, verného prvého kamaráta a dôverníka Jacka Sparrowa. Sprevádza Vrabca na jeho ceste za Fontánou mladosti.
Sam Claflin ako Philip Swift:Claflin stvárňuje Philipa Swifta, mladého misionára a kartografa, ktorý spojil svoje sily s Jackom Sparrowom. Hľadá Fontánu mladosti, aby vyliečil otcovu chorobu.
Àstrid Bergès-Frisbey ako Syrena:Bergès-Frisbey hrá Syrenu, tajomnú morskú pannu, ktorá sa zapletie do dobrodružstva Jacka Sparrowa. Má cenné vedomosti o Fontáne mladosti.
Richard Griffiths ako kráľ Juraj II.:Griffiths vystupuje ako kráľ Veľkej Británie George II., ktorý posiela námornú expedíciu pod vedením kapitána Hectora Barbossu, aby našla Fontánu mladosti skôr, ako si ju Španieli stihnú uplatniť.
Okrem týchto hlavných úloh sa vo filme objavilo niekoľko ďalších významných hercov vo vedľajších úlohách, vrátane Judi Dench ako tajomnej kňažky voodoo Madame Jollywood a Keitha Richardsa, ktorý sa objavil v portréte ako otec Jacka Sparrowa, kapitán Teague.